«Когда я проснулся на рассвете 28 сентября 1928 года, я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика или бактерии-убийцы», затем Флеминг сказал: «Но я полагаю, что именно это я и сделал»
Так описывал свое открытие пенициллина Александр Флеминг, британский бактериолог, который впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum — исторически первый антибиотик в мире.
История пенициллина
Беспорядок в лаборатории Флеминга на этот раз сослужил ему хорошую службу. Одним холодным осенним утром он обнаружил, что в одной из чашек Петри с бактериями Staphylococcus aureus выросла колония плесневых грибов. Колонии бактерий вокруг плесневых грибов стали прозрачными из-за их разрушения. Тем самым - Флемингу удалось выделить активное вещество, разрушающее бактериальные клетки — пенициллин
Изначально Флеминг недооценил своё открытие, считая, что получить лекарство будет очень трудно. Однако вскоре этой идеей озаботились другие ученые и вскоре его работу продолжили Говард Флори и Эрнст Борис Чейн, разработавшие методы очистки пенициллина.
Массовое производство пенициллина было налажено во время Второй мировой войны.
В 1945 году все трое исследователей: Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.
После того, как возможности данного соединения были оценены по достоинству, пенициллин стал неотъемлемой частью любой методики лечения бактериальных инфекций. К середине 20 века открытое Флемингом вещество активно использовалось в производстве лекарств, стал осуществляться его искусственный синтез, что помогло справляться с большинством неизлечимых на тот момент заболеваний, таких как сифилис, гангрена и туберкулёз.
В 1999 году журнал «Тайм» назвал Флеминга одним из ста самых важных людей XX века за его открытие пенициллина и сообщил:
«Это открытие изменит ход истории. Вещество, которое Флеминг назвал пенициллином, является очень активным противоинфекционным средством.»
Пенициллины как класс антибиотиков
Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b-лактамное и тиазолидиновое кольца.
Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.
Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и потому вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите - в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.
Классификация Пенициллинов
Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами.
Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью). Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными, молочными и потовыми железами.
Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней - бензатин бензилпенициллин (бициллин).
Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 - 1 раз в месяц.
Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.
Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.
Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь тем, что микробы начинают вырабатывать b-лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает b-лактамное кольцо.
За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g-аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b-лактамазам и особенностям фармакокинетики.
- Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-е поколение), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.
- Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-е поколение) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях.
- К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки. Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью.
- Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно. При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счетоксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.
- 4-е поколение пенициллинов - уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b-лактамазам.
- Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.
Побочное действие и токсичность пенициллинов
Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для уменьшения аллергизации пациентам не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.
Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.
Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, "черного" или "волосатого" языка. При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.
Комбинированные препараты пенициллинов
Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b- лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b-лактамное кольцо. Связывая b- лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.
На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин - сочетание ампициллина и сульбактама).
